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下一代ALK抑制剂Brigatinib:有效延长肺癌患者无进展生存期
ALK(anaplasticlymphoma kinase,间变性淋巴瘤激酶),最早是在间变性大细胞淋巴瘤上发现,其名称也是由此而来。但后来发现ALK是强力癌症相关基因,包括非小细胞肺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤以及炎症性肌纤维母细胞瘤等多种肿瘤中存在ALK基因重排。统计显示,大约有3-5%的肺癌患者是由ALK基因突变造成。2011年,FDA曾加速批准了crizotinib来治疗ALK突变的肺癌。但crizotinib因未能透过大脑而不能治疗中枢神经系统内ALK阳性肺癌;而且,肺癌不断产生的新基因亚型造成了crizotinib耐药。因此,诸多研究人员一直在致力于"下一代"ALK抑制剂。
图一 Brigatinib分子式
Brigatinib(结构式如图一)是由日本武田制药子公司Ariad公司开发的一款下一代ALK抑制剂,已于今年4月28日通过了FDA的批准,以商品名Alunbig上市。与其他ALK抑制剂一样,Brigatinib都属于激酶抑制剂,其可以使多种癌症相关蛋白信号沉默,从而发挥治疗效果。研究证明,Brigatinib可抑制ALK融合基因异常表达蛋白通路,该通路也是ALK阳性肺癌的根本原因。
近期,Ariad公司又在《Journal of Clinical Oncology》杂志上报道了一项关于Brigatinib的二期临床研究积极数据。在该项研究中,研究人员给222名crizotinib耐药的肺癌患者每天服用Brigatinib 120mg。结果显示,这些crizotinib耐药的肺癌患者对Brigatinib响应率达54%,且无进展生存期长达12.9个月。有专家指出,Brigatinib在120mg/天剂量下可以达到与新一代ALK抑制剂post-crizotinib相似的反应率,且更为重要的是,Brigatinib保持的病人无进展生存期更长。
研究人员还指出,通过对加入该项临床研究的一些患者进行更长时间的服药观察,结果显示,患者无进展或中等进展生存期实际可达16个月。一般来说,对crizotinib耐药的肺癌患者服用下一代ALK抑制剂,患者只能维持7-9月的无进展生存期,而此次证明Brigatinib使患者的无进展生存期长达12.9个月,明显优于其他新型ALK抑制剂。也正是基于该项研究以及一期临床试验证明了该药物较低的副作用,FDA在不久前加速批准了Brigatinib作为ALK阳性的非小细胞肺癌二线用药上市。
除此之外,由于Brigatinib具有良好的容忍度及较少的副作用,研究人员还探究了Brigatinib是否可以随着给药量升高而增强疗效,结果证明,在更高剂量下,患者可以达到更长的无进展生存期。也就是说,当使用Brigatinib的患者出现了疾病进展,我们还可以通过提高该药物的服用量来维持治疗。这也是ALK突变型肺癌与其他类基因肺癌的不同之处。
现有的"下一代"新型ALK抑制剂在对肺癌的有效性方面已经较取得了巨大的进展,当下该类药物研发主要需要考虑的问题是有效延长肺癌患者的无进展生存期。Brigatinib作为新型"下一代"ALK抑制剂,较其他药物具有明显的优势,尤其是在延长肺癌患者的无进展生存期方面,是首个无进展生存期达1年以上的药物。正是由于Brigatinib对ALK阳性肺癌患者表现出的优秀治疗效果,市场对Brigatinib的市场前景普遍看好。